РОЗДІЛ 2
ВИКОРИСТАННЯ ГЕТЕРОЦИКЛІЗАЦІЙ ЦІАНОМЕТИЛЕН -
АКТИВНИХ СПОЛУК З СІРКОЮ ТА ІЗОТІОЦІАНАТАМИ ДЛЯ СИНТЕЗУ ПОХІДНИХ 2,3-ДИГІДРО[1,3]ТІАЗОЛ-2-ТІОНІВ
2.1. Синтез напівпродуктів
У класичній методиці синтезу тіазолінтіонів за Гевальдом використовуються речовини з ціанометиленактивною функцією, органічні ізотіоціанати та сірка. Першою задачею було створення синтетичної бази ціанометиленактивних сполук, другою - мати синтетичний доступ до органічних ізотіоціанатів. Треба було розробити універсальні методи синтезу речовин із зазначеними функціональними частинами.
Отже, маючи великий арсенал напівпродуктів, розглядаючи їх з точки зору агентів рандомізації, можна розраховувати на можливість синтезу великих масивів речовин, що, у свою чергу, приводить до розширення можливостей пошуку біологічної активності шляхом високопродуктивного скринінгу.
2.1.1. Синтез речовин із ціанометиленактивною функцією
Найпоширенішим класом ціанометиленактивних сполук є похідні ціаноцтової кислоти, які були використані нами як модельні об'єкти з зазначеною функцією.
По-перше, було синтезовано ряд ціаноацетамідів (2.3). Для розширення можливостей синтезу (2.3) з різноманітними амідними замісниками було використано три способи їх отримання.
Метод А: Амідування ціаноцтового естеру відповідними амінами (2.2) (підходить для доволі реакційно здатних амінів) [97, 98]:
Метод Б: Отримання 1-ціаноацетил-3,5-диметилпіразолу (2.7) та його реакція з аміном [89, 90, 91]:
Метод дає добрі результати для синтезу амідів з малоактивними амінами, наприклад, з арил-, гетериламінами або з амінами зі стерично ускладненою аміногрупою.
Метод В: Реакцією імідазоліду ціаноцтової кислоти з відповідним аміном. Імідазолід, у свою чергу, було отримано шляхом реакції ціаноцтової кислоти (2.8) з карбонілдіімідазолом (CDI) (2.9).
Цей метод використовує ціаноцтову кислоту як вихідний продукт, відрізняючись цим від двох попередніх. За його допомогою можна одержати не тільки аміди, а також естери ціаноцтової кислоти, вводячи в реакцію з імідазолідом відповідні спирти.
N,N'-Диціаноацетилетилендіамін та 1,4-диціаноацетилпіперазин являють собою біс-ціаноацетаміди. Їх було отримано за способом А, додаючи етилендіамін до надлишку ціаноцтового естеру.
2-Ціанометилбензімідазол отримували шляхом конденсації ціаноцтового естеру та орто-фенілендіаміну [92-96, 98].
2.1.2. Синтез органічних ізотіоціанатів
Синтези ізотіоціанатів було проведено реакцією первинних амінів з тіофосгеном [55]:
2.2. Модифікації синтезу 4-аміно-2-тіоксо-2,3-дигідро[1,3]тіазолів за Гевальдом шляхом введення у реакцію біфункціональних компонентів
2.2.1. Проведення подвійної конденсації шляхом введення у реакцію N,N'-біс-симетричних ціаноацетамідів
Один з найпоширеніших на сьогодні методів, яким користуються для отримання більш перспективних з біологічної точки зору субстанцій, - створення речовин, які містять у своїй структурі бідентатний фармакофор. З хімічної позиції, структури такого типу, як правило, мають у своєму складі два та більше активних центри, зв'язаних вільнообертаючим зв'язком або ланцюжком з вуглецевих або інших атомів.
Була вивчена можливість подвійної гетероциклізації при використанні в якості ціанометиленактивної компоненти N,N'-біс-симетричних ціаноацетамідів (2.16) з участю сірки та ізотіоціанатів.
Доведено, що сполуки (2.19) дійсно легко утворюються, і процес не потребує додаткових умов для активування другого ціаноацетамідного центру. Це свідчить про те, що реакція перебігає по другому ціанометиленактивному фрагменту приблизно з тією самою швидкістю, що і по першому, і складність ціанометиленактивної сполуки не має досить принципового значення при даному синтезі. Таким чином, описаний процес можна пропонувати для проведення кількох гетероциклізацій в одному фрагменті, наприклад, для синтезів дендримерів. Але це виходить за рамки нашої роботи, тому що дослідження в цьому напрямку на теперішній час носять суто академічний характер (молекулярна маса дендримерів занадто велика для моделей фермент-субстрат), що для даної роботи не є основною метою досліджень.
У ПМР-спектрі сигнали сполук 2.19 метиленових груп етилендіаміну завдяки симетричній структурі сполуки стають повністю рівнозначними і дають синглет в області 3-4 м. ч., де завжди спостерігаються сигнали аліфатичних протонів, які знаходяться поруч з амідним зв'язком. Амідні протони дають уширений сигнал у області ароматичних протонів. Для аміногрупи у положенні 4 тіазольного циклу сполук даного класу спостерігається характерний синглет у області 6-7 м. ч.
2.2.2. Ціаноацетогідразид у реакції Гевальда
Одним з цікавих бідентатних реагентів з ціанометиленактивною функцією є гідразид ціаноцтової кислоти. Нас зацікавив цей реагент на предмет вивчення його взаємодії з органічними ізотіоціанатами та сіркою в умовах синтезу 4-амінотіазолін-2-тіонів. Як і передбачалось, виходячи з попередніх перетворень, продуктами даної реакції стали відповідні 2-[(4-аміно-3-R-2-тіоксо-2,3-дигідро[1,3]тіазол-5-іл)карбоніл]-N-R-1-гідразинкарботіаміди (2.21).
У ПМР-спектрі сполуки (2.21) всі три NH-протони тіосемикарбазидного фрагменту молекули виявляються єдиним уширеним сигналом у слабкому полі (9,45 м. ч.). Також можна спостерігати синглет аміногрупи у
4-му положенні тіазольного циклу в області 6-7 м. ч. і відповідні сигнали ароматичних та аліфатичних протонів арильного замісника.
Схема 2.1.
Однак ця реакція проходила з низькими виходами продуктів, що може бути пов'язано з депротонуванням атома водню тіосемикарбазидної групи, в присутності каталізатора, що веде до утворення конкурентного аніону для нуклеофільної атаки по наступнії молекулі ізотіоціанату. Внаслідок цього значна кількість реагентів перетворюється на продукти полімеризації у вигляді олієподібної маси (схема 2.1).
2.2.3. Введення у реакцію 2-карбметоксифенілізотіоціанатів в якості ізотіоціанатної компоненти
Як відомо, похідні антранілової кислоти час
- Київ+380960830922