ОГЛАВЛЕНИЕ
ОГЛАВЛЕНИЕ.........................................................................2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................................5
ВВЕДЕНИЕ...........................................................................6
Актуальность темы..................................................................6
Цель и задачи исследования.........................................................7
Научная новизна исследования.......................................................8
Научно-практическая значимость исследования........................................8
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ........................................................10
1.1 Роль гемцитабина в современной онкологии......................................10
1.2.1 Рак поджелудочной железы: эпидемиология, статистика, патогенез............. 12
1.2.2. Терапия рака поджелудочной железы..........................................14
1.3. Химическое строение, фармакокинетические и фармакодинамические
особенности гемцитабина...........................................................17
1.3.1. Фармакопейные характеристики гемцитабина...................................17
1.3.2 Фармакодинамика гемцитабина............................................... 18
1.3.3 Фармакокинетика гемцитабина.................................................22
1.3.4 Стандартный режим дозирования гемцитабина...................................24
1.4.Клиническис исследования по изучению дли тельных инфузий гемцитабина с постоянной скоростью введения................................................................25
1.5.Особенности токсикологического профиля гемцитабина............................31
1 .б.Фармацевтический анализ гемцитабина. Обзор фармакопейных статей..............40
1.7. Алгоритм выбора условий хроматографического определения гемцитабина..........42
1.7.1 ВЭЖХ-определение гемцитабина в плазме крови.................................48
1.8. Клинико-диагностическое значение определения гематологических
и биохимических показателей при терапии гемцитабином..............................50
1.8.1.Общеклиническое исследование крови..........................................50
1.8.2.Биохимические методы оценки функции печени и почек.........................52
1.9. Роль процессов свободнорадикааыюго окисления и активности
антиоксидантной системы при проведении химиотерапии...............................53
2
1.10. Математическое моделирование биокинетики.......................................57
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Методы определения гемцитабина в лекарственном препарате и плазме крови.........61
2.1.1. Оборудование и реактивы.......................................................61
2.1.2. Стандартные образцы...........................................................62
2.1.3. Объекты анализа...............................................................63
2.1.4. Оценка параметров хроматографической системы..................................64
2.1.5. Расчет количественного содержания гемцитабина в лекарственной форме...........66
2. 2. Валидация хроматографического метода исследования..............................66
2.3 Характеристика групп пациентов..................................................69
2.3.1. Пациенты, получавшие монотерапию гемцитабином в форме
пролонгированных инфузий.............................................................70
2.3.2. Пациенты, получавшие полихимиотерапию, включающую гемцитабин..................72
2.4. Методики определения биохимических показателей крови............................73
2.5. Определение показателей состояния антиоксидантной системы.......................75
2.6 Определение подлинности гемцитабина гидрохлорида методом
ИК-спсктрофотометрии.................................................................81
ГЛАВА 3. Результаты исследований.....................................................82
3.1. Разработка экспресс-методики количественного определения гемцитабина г идрохлорида в лекарственном препарате «Гемзар»...................................................83
3.1.1 Подготовка стандартных растворов...............................................84
3.1.2. Выбор оптимальных условий хроматографическог о определения....................85
3.1.3. Выбор условий детектирования..................................................91
3.1.4. Параметры разделения и метрологическая характеристика методики................92
3.2 Определение подлинности лекарственного препарата «Гемзар»и оценка содержания гемцитабина гидрохлорида в нем.......................................................95
3.2.1 Подготовка проб для хроматографического анализа................................95
3.2.2 Анализ лекарственного препарата «Гемзар» в условиях онкологической
клиники..............................................................................95
3. 3. Идентификация гемцитабина гидрохлорида в лекарственном препарате «Гемзар» методом ИК—спектрометрии.............................................................97
3.4. Разработка и валидация методики количественного определения гемцитабина
в плазме крови......................................................................102
репаративными процессами. Предполагается, что рак поджелудочной железы может расти из трансформированных клеток или группы клеток, которые при достижении клинически выраженного объема создают генерализованное раковое состояние [18].
Опухоли поджелудочной железы развиваются в основном из эпителия протоков экзокринной части железы и в более чем 85% представляют собой аденокарциномы, которые в 60-70% случаев локализуются в головке, 15% - в теле и 10% - в хвосте поджелудочной железы [29].
1.2.2. Терапия рака поджелудочной железы
Только радикальная панкретодуоденальная резекция имеет потенциальную возможность излечения больных раком головки поджелудочной железы, однако от 85 до 95% больных с впервые установленным диагнозом рака поджелудочной железы нерезектабельны либо из-за местного распространения, либо в связи с отдаленным метастазированием [76, 96].
Клинически выявляемые ранние РПЖ на самом деле являются биологически поздними. РПЖ даже в стадии Т1 (первичная опухоль с отсутствием метастазов) содержит 109 опухолевых клеток, этот клон прошел уже 30 удвоений. Л между тем несовместимость с жизнью отмечается после 40 удвоений. Более половины больных на момент диагностики имеют распространение опухоли на соседние органы и ткани и у 40-45% диагностируются отдаленные мегастазы. Наиболее часто метастазы обнаруживаются в печени, легких, регионарных лимфатических узлах [65, 82].
Неудовлетворительные результаты хирургического лечения даже «ранних» стадий РПЖ (5-летняя выживаемость радикально оперированных пациентов не превышает 10-15%), возникновение локальных рецидивов у 50-80% больных (изолированные рецидивы - в 30%), метастазов в печень - в 50-60%, метастазов по брюшине - в 25%, и в легких - в 5% (Нететапп V., 2006) позволяют сделать вывод, что при местнораспространенном процессе химио-
14
и/или лучевая терапия, а при диссеминированном процессе - химиотерапия, яазяются единственными методами возможного воздействия. До сих пор РПЖ относится к опухолям, резистентным к химио- и лучевой терапии. Поэтому основное внимание исследователей направлено на получение не только объективного эффекта в виде регрессии опухоли, но достижение улучшения качества жизни и продления ее.
До последнего времени не существовало стандартных режимов химиотерапии I линии при РПЖ. Из препаратов, изучавшихся при этой патологии, применяли 5-фторурацил, цисллатин, митомицин С, стрептозотоцин, доксорубицин. Частота объективных эффектов при их использовании составляет 15-20%, а медиана выживаемости — лишь 5-6 мес [54].
Гемцитабин является наиболее перспективным препаратом из числа новых противоопухолевых средств. В первоначальных исследованиях [80] препарат проявил относительно невысокую активность при РПЖ (11% объективных эффектов). Однако исследователи отметили выраженный симптоматический эффект (уменьшение болевого синдрома, улучшение общего состояния, прибавку веса), в том числе при отсутствии объективных признаков уменьшения размеров опухоли.
В Североамериканском рандомизированном исследовании с участием 126 больных гемцитабин (1000 мг/м2 еженедельно 7 введений, далее еженедельно по 3 введения с перерывом в 1 неделю) продемонстрировал более высокие непосредственные и отдаленные результаты по сравнению с 5-фторурацилом (600 мг/м2 в/в струйно еженедельно). Клиническое улучшение отмечено у 23,8% и 4,8% больных, медиана продолжительности жизни составила 5,65 и 4,41 мес., годичная выживаемость -18% и 2% соответственно при лечении гемцитабином и 5-фторурацилом; разница по всем показателям была статистически значимой; переносимость лечения удовлетворительной [Burris, 1997]. На основании этих данных гемцитабин стал рассматриваться, как современный стандарт
15
- Київ+380960830922