ь
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
ВВЕДЕНИЕ........................................................3
Глава 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ (обзор литературы) 8
1.1. Пиридин-З-карбоновая кислота и её галогенпроизводные.......8
1.2. Эфиры пиридин-З-карбоновой кислоты........................11
1.3. Нитрилы пиридин-З-карбоновой кислоты......................14
1.4. Амиды пиридин-З-карбоновой кислоты........................18
1.5. 2-Замещенные пиридин-З-карбоновой кислоты.................24
1.6. 1-Замещенные производные пиридин-З-карбоновой кислоты 30
1.7. Биологическая активность производных никотиновой кислоты.
Планы и задачи предстоящих исследований....................32
Глава 2. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА НИТРИЛОВ И АМИДОВ
1Н-4,6-ДИМЕТИЛ- И 1-АЛКИЛ(АРИЛ)-4,6-ДИМЕТИЛ-2-ОКСОНИКОТИИОВЫХ КИСЛОТ..............................38
2.1. Замещенные амиды 4,6-диметил-1Н-2-оксоникотиновой кислоты ...38
2.2. Алкил(арил)амиды циануксусной кислоты и 1-алкил(арил)-4,6-диметил-2-оксоиикотинонитрилы..............................50
2.3. р-(а-Метиларилиден)гидразиды циануксусной кислоты и
1-(а-метиларилиденами11о)-4,6-диметил-2-оксо11икоти1ю-
нитрилы....................................................67
2.4. 1 -Алкил(арил)-4,6-диметил-2-оксоникотинамиды.............76
2.5. Этиловые эфиры 3-[1-алкил(арил)-4,6-диметил-2-оксоникогиноил-амино]-2-циаиакриловой кислоты.............................82
2.6. 3,3-Диметил-1-(1-арил-4,6-димстил-2-пиридон-3-ил)-3,4-дигидроизохинолины.........................................91
2.7. 2-Алкокси-4,6-диметилникотинонитрилы......................101
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ...................106
Глава 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ
СОЕДИНИ ШЙ............................................113
3.1. Острая токсичность...............................113
3.2. Противовоспалительная активность................114
3.3. Анальгетическая активность.......................121
3.4. Гемостатическая активность.......................129
3.5. Противомикробная активность......................138
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ..................................................147
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................149
ПРИЛОЖЕНИЕ ...................................................171
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Поиск новых биологически активных веществ, обладающих высокой эффективностью и малой токсичностью является одной из важных задач фармации. Актуальным является целенаправленный синтез новых соединений, обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью, которые могут найти широкое применение в медицинской практике для лечения различных заболеваний.
Производные пиридин-3-карбоновой (никотиновой) кислоты проявляют разнообразную биологическую активность и некоторые из них: нико-тинамид, никетамид (кордиамин), гидроксиметилникотинамид (никодин), никотиноил-гамма-аминомасляная кислота применяются в медицине. В ранее проведенных исследованиях на кафедре биологической химии ПГФА было установлено, что некоторые синтезированные амиды 2-хлор-, 2-амино-, 2-ариламино-, 2-арилоксиникотиновых кислот обладают проти-восудорожной, противовоспалительной, анальгетической активностью. Противовоспалительная активность была выявлена среди ариламидов
2-оксоникотиновой кислоты, однако, соединения этого ряда изучены недостаточно. Малоизученными являются амиды никотиновой кислоты, содержащие метальные группы в пиридиновом кольце. В развитие предыдущих работ по поиску новых биологически активных соединений определенный интерес представляют амиды 1-незамещенных, нитрилы и амиды
1-замещенных 2-оксоникотиновых кислот с предполагаемой противовоспалительной или анальгетической активностью.
В связи с этим, разработка новых методов синтеза, изучение химических свойств, а также поиск биологически активных соединений среди нитрилов и амидов 1Н-4,6-диметил- и 1-алкил(арил)-4,6-диметил-2-оксо-никотиновой кислоты является весьма актуальным.
16
о=о^Н>
с\2 * Ън-СНз
с-мн2 0=йГ о сн3
Взаимодействие Р-диметиламиноакролеинов с цианацетамидом при нагревании в спирте в присутствии алкоголятов щелочных металлов протекает с образованием солей 5-монозамещенных 3-цианпиридин-2(1Н)-онов и далее их оснований [30, 31].
ЛНМе)2
СН2 н
\
,с-ыи2
* 1Д
нос н ^
О н
Я = Лг, Ней X = О При конденсации 2-циано-3-Я-акриламидов с ацетилаце гоном и пиперидином в качестве катализатора в абсолютном спирте при комнатной температуре были получены соответствующие 4-К-5-ацетил-6-метилпи-ридоны-2(1Н) [32].
/СН3 О Я
• "V ^ нАД
«Л1** °=<с„, „да
Я = С6Н4К02-3; пиридил-4
Для получения замещенных гидрированных пиридонов-2 была использована реакция соответствующих акрил он итрилов с этиловым эфиром р-аминокротоновой кислоты при нагревании в течение 15 часов в метаноле [33].
17
Аг
Ме
С02Еї
СЫ
ЕЮ2С
НзС н
СЫ
Реакцией енаминов с избытком ацеталя ДМФА были получены производные пиримидина, которые без выделения при обработке щелочью претерпевают раскрытие пиримидинового кольца и циклизуются в производные 1Н-2-оксоникотинонитрила [34].
Я = Мс2М(СН2)з, пиперидино-(СН2)з, морфолино-(СН2)3 и др.
Никотинонитрилы могут принимать участие в различных химических реакциях с магнийорганическими соединениями, при этом могут быть получены амидины или кетоны. Так, Н-ариламидины никотиновой, 2-хлор-,
2-апкоксиникотиновых кислог были синтезированы реакцией соответст-вующих никотинонитрилов с димагнезиламинами, полученными из бромистого этилмагния и ариламинов [35,36].
ММе2
НзС^ /СМ
^с-мн2
сы
+ Ме2МСН(ОЕ()2 к—ОН
о
,*т
Где Я'=Я2=Н; Я'=ОСН3 Я2=СН3; Я1=С1 Я2=Н; Я3= Н, 4-СНз, 4-ОСНз, 4-Вг, 4-СІ и др.
- Київ+380960830922