ОГЛАВЛЕНИЕ
1. ВВЕДЕНИЕ................................................... 4
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ........................8
2.1. Микробные полисахариды и их применение...................8
2.2. Химическая модификация лекарственных субстанций полисахаридами ; 16
2.2.1. Требования к полимерным матрицам....................16
2.2.2. Основные направления химической модификации полисахаридов
22
3. СПЕКТРАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В ТВЕРДОЙ ФАЗЕ СТРОЕНИЯ ПОЛИСАХАРИДАЛЬГИДОВ И ПРОДУКТОВ ИХ ХИМИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ.........................................................38
3.1. Исследование строения полисахаридальдегидов..................38
3.1.1. Отнесение сигналов 13С ЯМР спектров в дскстранах.........38
3.1.2. Интерпретация ИК спектров декстрана в твердой фазе.......42
3.1.3. ЯМР и ИК спектральное исследование декстранполиальдегида.. 44
3.1.4. Спектральное исследование родэксманполиальдегида в твердой фазе........................................................57
3.1.5. Спектральные исследования аубазиданполиальдегида.........65
3.2. Спектральное исследование продуктов взаимодействия декстранполиальдегида с гетероциклическими соединениями.........70
3.2.1. Исследование продукта реакции декстранполиальдегида (ДПА) с урацилом........................................................71
3.2.2. Исследование продукта взаимодействия ДПА с 6-аминоурацилом .............................................................77
3.2.3. Анализ структуры продукта взаимодействия ДПА с мафедином. 79
3.2.4. Исследование продуктов реакции ДПА с барбитуровой кислотой84
3.3. Спектральное исследование продукта взаимодействия декстранполиальдегида с резорцином...............................92
3.4. Исследование продуктов взаимодействия декстранполиальдегида с амидами карбоновых кислот........................................99
3.4.1. Спектральное изучение твердого образца продукта взаимодействия декстранполиальдегида с ацетамидом..........100
3.4.2. Спектральное исследование образца продукта ДПА-доксициклин 106
3.4.3. Исследование продуктов взаимодействия ДПА с диамидом малоновой кислоты..........................................111
3.5. Спектральное исследование продукта взаимодействия декстранполиальдегида с бензолсульфамидом.......................124
4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ...............................................132
4.1. Синтез образцов для исследования............................132
4.2. Квантово-механические расчеты с помощью пакета программ GAiMESS........................................................143
4.3. Пакет программ Advanced Chemistry Development (ACD) для расчета 13С ЯМР спектров...............................................145
4.4. ЯМР спектры высокого разрешения в твердой фазе..............147
4.4.1. Исторический обзор......................................147
4.4.2. Химические аспекты твердотельных структур...............151
4.4.3. Магнитные взаимодействия в твердом веществе.............159
4.4.4. Выводы..................................................165
4.4.5. Основные характеристики экспериментов СР/MAS (метод кросс- . поляризации и вращения под магическим углом)...............166
4.4.6. Некоторые практические советы...........................171
4.4.7. Подавление и разделение боковых полос (TOSS)............174
4.4.8. Преимущества и недостатки твердотельной ЯМР-спектроскопии 13С........................................................177
4.5. Инфракрасный спектр твердотельных образцов..................180
ВЫВОДЫ.............................................................183
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................184
ПРИЛОЖЕНИЯ.........................................................196
21
вопотсре и шоке заменители плазмы крови, производимые в России, США и других странах под разными названиями [35, 115].
Важным фактором является способность декстрана полностью выводиться из организма. Конечным продуктом распада декстрана является глюкоза, утилизируемая организмом [75].
На основе декстрана, как носителя, создано значительное число новых лекарственных препаратов [77,96, 121].
Декстраны производятся в промышленном масштабе, они доступны и относительно дешевы. Декстраны удобны для химической модификации, разработаны многие методы химической активации молекулы декстрана [8, 14, 79, 112], в том числе в СГГХФА под руководством проф. Б.В.Пассета и доц. А.А.Иозепа [7, 22,43, 50, 51, 60, 61, 65].
Среди других полисахаридов широкое применение нашли производные целлюлозы [27, 39] и крахмала [16, 101]. Например, соль новокаина с водорастворимой карбоксиметилцеллюлозой (целлновокаин) оказалась ценным препаратом с пролонгированным действием, который по инфильтрационной и поверхностной анестезии в три раза превосходит новокаин и действует в 2-3 раза длительнее [73]. Получены и другие аналогичные препараты (целлт-римекаин) [45].
При выборе полимера-носителя необходимо учитывать наличие собственной физиологической активности полимера и её сочетания с активностью БАВ, а также фармакокинетические и транспортные свойства полимера, обеспечивающие доставку БАВ к месту действия в нужном количестве. Особое значение имеет способность полимера-носителя связываться с поверхностью клетки. Причем, в зависимости от механизма действия ФАП, при их конструировании применяются как полимеры, активно взаимодействующие с поверхностью клетки, так и полимеры, у которых эта способность низка [47].
22
Приведенные факты убедительно показывают, что применение полисахаридов позволяет решать задачу создания новых эффективных и безопасных лекарственных средств.
2.2.2. Основные направления химической модификации полисахаридов
В настоящее время разрабатываются различные методы химической модификации полисахаридной молекулы. Исследованы процессы окисления, сульфатирования, аминирования, нитрования целлюлозы, дскстрана, маннана [3, 14, 32, 94]. Однако наиболее эффективными методами создания ФАП на основе полисахаридов являются разработанные, в частности, в Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии под руководством профессора Б.В.Пассета и А.А.Иозепа "карбоксиалкильная" и "альдегидная" схемы модификации.
2.2.2.1. Карбоксиалкильная схема модификации полисахаридов.
Карбоксиалкильная схема модификации полисахаридов основана на синтезе карбоксиметил- и карбоксиэтилполисахаридров и их производных (сложных эфиров, лаптопов, азидов) и использовании этих соединений для ацилирования аминов (схема 2.1).
22.2.2. Альдегидная схема модификации полисахаридов.
Альдегидную схему модификации полисахаридов (схема 2.2) можно отнести к наиболее перспективным методам синтеза ФАП, т.к. альдегидная группа является одной из наиболее реакционноспособных и взаимодействует с различными классами органических соединений.
Синтез полисахаридальдегидов. Реакция окисления ос-гликолей йодной кислотой с образованием муравьиной кислоты из вторичных спиртовых групп была открыта Малапрадом в 1928 году [20] и является классической реакцией органической химии.
- Київ+380960830922