Раздел 2) [19].
По данным ИК-спектроскопии, при сравнении спектров ?-ЦД и его тозильного производного (Tos-?-ЦД), полученного при мольном соотношении циклодекстрин - тозилхлорид равном 1:0,5 наблюдаются следующие отличия (Рис. 3.5.3.1): в спектре Tos-?-ЦД (спектр 2) увеличивается интенсивность полосы поглощения с ? = 1380 см-1, что можно объяснить наложением полосы погло-щения ?as SO2 на полосу поглощения ?-ЦД.
Рис. 3.5.3.1 ИК-спектры синтезированных производных ?-циклодекстрина с привитыми изоиндольными фрагментами: 1 - ?-циклодекстрин; 2 - тозил-?-циклодекстрин; 3 - ?-циклодекстрин с привитыми фрагментами соединения 3; 4 - ?-циклодекстрин с привитыми фрагментами соединения 5.
Кроме этого, в спектре Tos-?-ЦД появляется полоса поглощения с ? = 820 см-1, характерная для внеплоскостных деформационных колебаний СН групп бензольного кольца при пара-замещении бензольного кольца. Полосы поглощения с ? = 1510 см-1 и 1610 см-1 относятся к ?с=с бензольного кольца.
Синтез производных изоиндолов проводили по методикам работ [233, 293] согласно следующим схемам:
Из литературы известны реакции диаминов и аминов с тозилциклодекстринами [22, 36]. Так, в работе [22] описан синтез моно(6-этилендиамино)-?-циклодекстрина. В [19] авторы получили ряд производных - моно[6-(2-гидро-ксилэтиламино)]-, моно[6-(бензоилэтилендиамино)]-, моно[6-(?-нафтоилэти-лендиамино)]- и моно[6-(?-нафтоилэтилендиамино)]-?-циклодекстрина.
Были также синтезированы моно-6-(гексадециламино) и моно-6-(октиламино)-?-циклодекстрины [36]. Эти производные ?-циклодекстрина использовались в качестве моделей искусственных рецепторов для изучения комплексообразующих и каталитических свойств, а также регуляторных механизмов в биологических макромолекулах.
Синтез производных циклодекстрина с гетероциклическими изоиндоль-ными фрагментами был проведен нами согласно следующей схеме:
В продуктах взаимодействия Tos-?-ЦД с соединениями 3 и 5 (спектры 3 и 4) появляется ряд полос поглощения с ?=820, 840, 1230, 1520, 1580, 1600, 1640, 1680 см-1, которые можно связать с присоединением индольных фрагментов к ?-ЦД. Более отчетливые изменения, по сравнению со спектром Tos-?-ЦД (спектр 2) наблюдаются после взаимодействия с солевой формой гетероцикла (2) (спектр 3). В спектре продукта взаимодействия Tos-?-ЦД с соединением 5 (спектр 4) кроме вышеуказанных полос поглощения, четко фиксируется полоса поглощения с ?=1540 см-1, которая характеризует ?NH группы -NH-C=O. Полоса с ?=1380 см-1, характеризующая тозильный фрагмент, уменьшается по интенсивности в спектрах 3 и 4.
Впервые получены новые производные циклодекстрина с изоиндольными фрагментами, обладающие потенциальной биологической активностью и представляющие интерес для фармацевтических исследований.
3.5.4. Модификация ?-циклодекстрина о-(4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил) бензоатным фрагментом и ее механизм
Ранее мы докладывали [294] про получение производных о-(4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил)бензойной кислоты (6) последовательный действием тионилхлорида и нуклеофилов на 5,11-дигидроизоиндоло[2,1-а]хиназолинон-5 (1). Здесь же эта реакция была использована для химической модификации ?-циклодекстрина и более детально изучен ее механизм.
Для изучения механизма этой реакции была исследована субстанция, котрая образуется непосредственно при действии тионилхлорида на 5,11-дигидроизо-индоло[2,1-а]хиназолинон-5 (1). Масс-хроматографическим методом было оп-ределено, что эта субстанция является смесью двух соединений: 5,11-дигид-роизоиндоло[2,1-а]хиназолин-5,11-диона (2) и 11,11-дихлоро-5,11-дигидроизо-индоло [2,1-а]хиназолинона-5 (3) с m/e (М+1) соответственно 249 и 303.
Соединение (2) описано в литературе [295, 296], и известно, что в кислой или щелочной среде оно раскрывается с образованием о-(4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил)бензойной кислоты (6) (R = H). В химии конденсированных изоиндолов такое раскрытие лактамного цикла хорошо известно [297, 298]. Соединение (3) новое, в литературе до сих пор не описано. Однако, исходя из теоретических предпосылок, логично допустить, что и оно под действием спиртов в присутствии воды раскрывается с образованием эстеров (6).
Таким образом, был предложен следующий механизм преобразований (рис. 3.5.4.1): как показано в работе [294], сначала изоиндоло[2,1-а] хиназолинон (1), окисляется тионилхлоридом до 5,11-дигидроизоиндоло [2,1-а] хиназолин-5,11-диона (2).
Рис. 3.5.4.1. Механизм получения производных о-(4-оксо-3,4-дигидро-2-хина-золинил) бензойной кислоты (6) взаимодействием 5,11-дигидроизоиндоло[2,1-а]хиназолинона-5 (1) с тионилхлоридом.
Далее, часть диона (2) хлорируется тионилхлоридом по стандартной реакции и образуется 11,11-дихлоро-5,11-дигидроизоиндоло[2,1-а]хиназолинон-5 (3). Соединения (2) и (3) через промежуточные продукты, соответственно (4) и (5) образуют со спиртами эстеры о-(4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил) бензойной кислоты (6).
Соотношение изоиндоло[2,1-а]хиназолинон (1) - тионилхлорид брали как 1:3. Поняв механизм этих взаимодействий, была проведена реакция изоиндоло[2,1-а] хиназолинона (1) в большом избытке тионилхлорида. При этом, в чистом виде был получен с високим выходом 11,11-дихлоро-5,11-дигидроизоин-доло[2,1-а]хиназолинон-5 (3). Его структура подтверждена элементным анализом и ЯМР спектроскопией.
После этих исследований ми начали непосредственно модифицировать уже ?-циклодекстрин.
В аналогичных условиях был проведен ряд экспериментов в результате чего был синтезирован модифицированный ?-циклодекстрин (7). Чтобы исключить возможность образования молекулярних комплексов (комплексов включения) циклодекстрина с промежуточными продуктами, соединение (7) было экстрагировано ацетоном в аппарате Сокслета.
(7)
Последующие исследования полученного соединения были проведены методом электронной спектроскопи. Сравнивались спектры излучения о-(4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил)бензоата привитого к ?-циклодекстрину (7) и его изопропилового эстера (6)